Displasia tanatofórica: reporte de caso

    ARTÍCULO ORIGINAL

    Displasia tanatofórica: reporte de caso

    Thanatophoric dysplasia: case report

    Mariagracia Martínez,a Mariana Estrada,a María Camila Casas,a Lina Paola Castro,a Daniela Polonia,a , Sandra Rodriguez,a Valentina Cajiao,a  Isabel Fernandez,b Luis Gustavo Celisa,*

     

     

     

    Recibido: 15 de enero de 2020

    Aceptado: 22 de abril de 2020

    a Universidad de La Sabana, Colombia.

    b Policlínica Metropolitana, Venezuela.

    *Autor para correspondencia: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

     

    RESUMEN

    Introducción: La displasia tanatofórica es un tipo de displasia osteocondral con desenlaces mortales, con una herencia autosómica dominante, sin embargo, en la mayoría de casos sucede por mutación de novo. Actualmente existen varias formas de diagnosticar este trastorno por imágenes clínicas o técnicas moleculares. Se presenta los hallazgos clínicos de un feto de 22 semanas, la importancia del diagnóstico temprano dada la alta tasa de mortalidad y se realiza una revisión de la literatura.

    Objetivo: Presentar un reporte de caso y una revisión de la literatura de un feto de 22 se-manas con diagnóstico post mortem clínico y radiológico de displasia tanatofórica tipo I. Materiales y métodos: Se practicó un estudio post mortem con radiografía convencional de feto de 22 semanas con madre con fórmula obstétrica G4C0A2V1, sin antecedentes consanguíneos ni familiares de importancia y se realizó una revisión de la literatura entre la relación de los hallazgos radiológicos y fenotípicos, las distintas malformaciones congénitas osteomusculares y la importancia del diagnóstico prenatal.

    Resultados: Se evidencian hallazgos macroscópicos de feto compatibles con displasia tanatofórica tipo 1 con frente prominente, cráneo sin alteraciones fenotipicas, acorta-miento de  miembros superiores e inferiores y piernas en auricular de teléfono, por lo cual se solicitaron radiografías de feto con evidencia de rizomelia, fémur arqueado, estrechamiento torácico y polo cefálico grande.

    Conclusiones: La displasia tanatofórica es un tipo de displasia osteocondral mortal, es importante la ecografía prenatal para el diagnóstico oportuno; los hallazgos más comunes pueden no ser evidentes antes de las 20 semanas de gestación, haciendo difícil el diagnóstico, se sugiere el uso de métodos complementarios diagnósticos, como la genética molecular, sin embargo faltan estudios que respalden el mejor método diagnóstico prenatal.

    PALABRAS CLAVE: Diagnóstico prenatal; anormalidades congénitas; Diagnóstico; genética.

     

    ABSTRACT

    Introduction: Thanatophoric dysplasia is a type of osteochondral dysplasia with fatal outcomes, with an autosomal dominant inheritance, however, in most cases it occurs due to de novo mutation. Currently there are several ways to diagnose this disorder by clinical images or molecular techniques. We present the clinical findings of a fetus of 22 weeks, the importance of early diagnosis given the high mortality rate and a review of the literature.

    Objective: To present a case report and a review of the literature of a fetus of 22 weeks with a post-mortem clinical and radiological diagnosis of thanatophoric dysplasia type I Materials and methods: A post-mortem study with conventional radiography of a 22-week-old fetus was carried out with a mother with an obstetric formula G4C0A2V1, with no relevant blood or family history and a review of the literature was made between the relationship of the radiological and phenotypic findings, the different congenital os-teomuscular malformations and the importance of prenatal diagnosis

    Results: Macroscopic findings of fetus compatible with thanatophoric dysplasia type 1 with prominent forehead, skull without phenotypic alterations, shortening of upper and lower limbs and legs in telephone handset were evidenced, for which X-rays of fetus were requested with evidence of rhizomelia, femur arched, thoracic narrowing and large head pole.

    Conclusions: Thanatophoric dysplasia is a type of fatal osteochondral dysplasia, it is im-portant prenatal ultrasound for timely diagnosis; the most common findings may not be evident before 20 weeks of gestation, making diagnosis difficult, it is suggested the use of complementary diagnostic methods, such as molecular genetics, however studies that support the best prenatal diagnostic method are lacking.

    KEY WORDS: Osteochondral dysplasia; prenatal diagnosis; congenital abnormalities; genetic; diagnosis.

    INTRODUCCIÓN

    La Displasia Tanatofórica también llamada enferme-dad de los huesos frágiles o quebradizos1,3 descrita por primera vez en 1967 por Maroteux,9 es una enfermedad autosómica dominante, con riesgo de 2 % de recurrencia en padres sanos con un hijo con displasia tanatofórica,4,5 la cual resulta de mutaciones nuevas del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), gen localizado en el cromosoma 4p16.3.2,3 Además, es considerada la displasia esquelética más común y letal, con una incidencia de 2 a 3 por cada 100.000 nacidos,1,6 con relación hombre y mujer de 2/1,4 y con  prevalencia de  9,1/1,000 muertes perinatales a nivel mundial.12,13

    Se clasifica en tipo 1 y tipo 2; la primera de estas ligada a la mutación de los genes Arg248Cys, Tyr-373Cys,3 se caracteriza clínicamente por presentar fémures curvos y la craneosinostosis es poco frecuente; la tipo 2 resalta la mutación de los genes Arg248Cys, Tyr373Cys y Lys650Glu siendo este último destacado por presentar fémures rectos y craneosinostosis.7-13

    Puede diagnosticarse  in útero a partir de hallazgos ecográficos en el segundo trimestre,  como polihidramnios siendo el hallazgo más común4,10 y características morfológicas como: el acortamiento severo de las extremidades, macrocefalia con frente prominente, tórax estrecho y acortamiento de costillas.9 Con mal pronóstico a largo plazo dado la dificultad respiratoria grave  que presentan al nacer.7-14

    MATERIALES Y MÉTODOS

    Abordaje inicial previa firma de consentimiento informado con posterior realización de historia clínica; se practicó un estudio post mortem de feto de 22 semanas con fórmula obstétrica G4C0A2V1, sin anteceden-tes consanguíneos ni familiares de importancia, para identificar distintas malformaciones congénitas en especial las relacionadas con el sistema osteo muscular, buscando un consenso genético con los padres en la búsqueda de factores de riesgo que predispusieron esta anomalía. Además se realizó revisión de la litera-tura  en las bases de datos electrónicas de Pubmed, Google Scholar, Science Direct, Cochrane, Clinical Key y Scielo, se condujeron búsquedas manuales utilizan-do referencias cruzadas y operadores Booleanos. Las palabras claves para la búsqueda en idioma inglés y español fueron, respectivamente: “Thanatophoric dys-plasia”, “osteochondral dysplasia”, “prenatal diagnosis”, “mortality”, “genetic”. En español fueron: “displasia tanatofórica”,“displasia osteocondral”,“diagnóstico prenatal”,  “mortalidad”,  “genética”.

    Con los resultados obtenidos se realiza una discusión entre la relación de los hallazgos imagenológicos y fenotípicos y las distintas malformaciones congenitas osteomusculares y la importancia del diagnóstico prenatal.

    RESULTADOS

    Se evidencian hallazgos macroscópicos de feto compatibles con displasia tanatofórica tipo 1 con frente prominente, cráneo sin alteraciones fenotipicas, acortamiento de  miembros superiores e inferiores y piernas en auricular de teléfono, por lo cual se solicitaron radiografías de feto con evidencia de rizomelia, fémur arqueado, estrechamiento torácico y polo cefálico gran-de (Ver figura Nº 1a y 1b).

    Figura 1. Fotografía de feto y radiografía de abdomen, pelvis, miembros superiores e miembros inferiores.  a. Fotografía de feto con frente prominente, cráneo de forma normal, acortamiento de huesos largos, fémur arqueado. b. Radiografía con rizomelia, fémur arqueado, estrechamiento torácico, polo cefálico grande, frente prominente.

    A                                                 B

    DISCUSIÓN

    Las Displasias Esqueléticas son un grupo de alteraciones en el crecimiento del cartílago y hueso como consecuencia de una inadecuada función osteoblástica y osteoclástica, asociado a mutaciones genéticas que conllevan a una formación anormal de las estructuras óseas.1,15,16 Su clasificación está dada por aproximadamente 372 malformaciones diferentes, las cuales se diferencian según criterios moleculares, bioquímicos y radiográficos.2,17,18 La displasia tanatoforica es considerada la osteocondrodisplasia letal más frecuente en fetos y neonatos. Se estima que la frecuencia en nuestro medio es de 0,144/10.000 nacimientos.1,2,17,18,34 Por lo tanto es importante conocer sus criterios diagnósticos, ya que puede ser detectada antes del nacimiento a partir de hallazgos ecográficos.1,19

    Puede ser detectada con precisión mediante ecografía prenatal.13 Las alteraciones identificadas en los ultrasonidos en el segundo y tercer trimestres incluyen: polihidramnios, crecimiento deficiente en la longitud de las extremidades, cráneo en forma de hoja de trébol y/o macrocefalia, ventriculomegalia, encefalocele, cavidad torácica estrecha con costillas cortas, platispondilia y fémures curvos.4 Destacándose la presencia de polihidramnios en un 70% de los casos en el segundo trimestre.4,10 Se divide en dos tipo fundamentado en el diagnóstico molecular y manifestaciones clínicas. En el diagnóstico molecular, se resalta la mutación de los genes Arg248Cys, Tyr373Cys y Lys650Glu siendo este último destacado por presentar manifestaciones radiológicas dadas por fémures rectos y craneosinostosis ‘’cráneo en forma de trébol’’ debido a un cierre prematuro de las fontanelas coronal y lambdoidea y un desarrollo anormal de la base del cráneo presentes en la displasia tanatofórica tipo 2. Por otra parte, la tipo 1 presenta fémures 

    curvos conocidos como “receptor de teléfono” y craneosinostosis es poco frecuente; este tipo de displasia tanatofórica está ligado a la mu-tación de los genes Arg248Cys, Tyr373Cys.3,19,20,21,25

    En nuestro caso, los criterios radiologicos post-mortem presentes fueron: rizomelia, fémur arqueado, estrechamiento torácico, polo cefálico grande y frente prominente correspondientes a displasia tanatoforica tipo 1.

    Sin embargo, algunos hallazgos pueden encontrarse de forma temprana, en el primer trimestre, como rizomelia, aumento de la translucencia nucal, macrocefalia con frente prominente, tórax estrecho y acorta-miento de costillas.10,19,22 No obstante, esta condición no se diagnostica a menudo por ser infrecuente y presenter una forma letal de enanismo.4,23,24 La muerte ocurre generalmente en el período perinatal  al presentar dificultad respiratoria grave por el pequeño tamaño del tórax, generando mal pronóstico a futuro.10,11 El diagnóstico intrauterino tiene gran importancia puesto que permite un comportamiento más adecuado y a un adecuado apoyo psicológico a los padres durante el embarazo y prepararlos para el desenlace final, dada la alta tasa de mortalidad.10,28

    Estas displasias se pueden asociar con otras alteraciones como riñón en herradura, defecto septal atrial, ano imperforado, hidrocefalia, hidronefrosis, comunicación interauricular y sinostosis radiocubital, lo cual no se presenta en el caso, aunque generalmente estas asociaciones se relacionan con la edad avanzada de los progenitores y presentan un riesgo recurrente despreciable la cual no corresponde a las caracteristicas de la gestante.12 Las displasias tanatofóricas tienen muchas similitudes fenotípicas con la acondroplasia homocigótica, pueden resultar idénticas desde el punto de vista ecográfico y se distinguen por los antecedentes familiares  y las pruebas  geneticas.12 Al nacer, se observa hipotonía, macrocefalia, amplia fontanela anterior, abombamiento frontal, cara plana con ojos saltones, puente nasal bajo, costillas cortas, tórax es-trecho, abdomen protuberante, marcado acortamiento de las extremidades con pliegues cutáneos redundantes, manos en tridente y fémures cortos. 10,11,25,26,27

    La displasia tanatofórica tipo 1 es causada por un número finito de mutaciones que alteran el codón nativo de parada o introducen una cisteína libre en la región extracelular de la proteína FGFR3. La presencia de una cisteína libre en el dominio enlazador Ig2-Ig3 o en la región extracelular adyacente al dominio transmembrana permite que el receptor se dimerice de manera anormal, dando como resultado una actividad constitutiva del receptor. En última instancia, esto conduce a un aumento de la señalización biológica, la fosforilación de la tirosina y la actividad de la quinasa del receptor. Hasta la fecha, se ha encontrado que el 90% de los pacientes con displasia tanatofórica tipo I tienen una de estas mutaciones.30-33

    En casos sospechosos o de duda, existe la posibilidad de hacer el diagnóstico molecular basado en amniocentesis o muestreo de sangre fetal, en nuestro caso no se realizaron pruebas moleculares para esta confirmación, sin embargo dada la clínica de la gestante, los hallazgos fenotípicos y radiológicos se rea-liza un diagnóstico clínico con desenlace letal, por lo cual dada su frecuencia, la mortalidad del caso y su frecuencia se requieren mas estudios que respalden la mejor forma para realizar un diagnóstico prenatal temprano y oportuno.28-34

    CONCLUSIONES

    La displasia tanatofórica es probablemente la displasia letal más común.

    Es importante la ecografía fetal en la rutina prenatal para su diagnóstico temprano y oportuno.

    Los hallazgos más comunes pueden no ser evidentes antes de las 20 semanas de gestación, haciendo difícil el diagnóstico.

    Se sugiere el uso de métodos complementarios de diagnóstico, tales como las pruebas de genética molecular.

    AGRADECIMIENTO

    Los escritores de este reporte de caso quieren agradecer la valiosa e imprescindible colaboración prestada por la Universidad de la Sabana y a la Unidad de Genética Médica de la Policlínica Metropolitana.

     

    Financiamiento:

    No se recibió ningún patrocinio para llevar a cabo este artículo.

    Conflicto de intereses:

    Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

     

    REFERENCIAS

     

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