Neuropatía diabética: fisiopatología, etiología y diagnóstico

    ARTÍCULO ORIGINAL

    Neuropatía diabética: fisiopatología, etiología y diagnóstico

    Diabetic neuropathy: pathophysiology, etiology, and diagnosis

    Salinas Hernández, Luisa Fernanda,a Bustamante Montes, Lilia Patricia,b Trujillo Condes, Virgilio Eduardo,a Cuellar Ramos, Carlos Albertoc,*

     

     

    Recibido: 03 de octubre de 2019

    Aceptado: 12 de noviembre de 2019

    a Universidad Autónoma del Estado de México, México.

    b Universidad Autónoma de Guadalajara, México

    c Universidad Anáhuac, México.

    * Autor para correspondencia: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

     

    RESUMEN

    La neuropatía diabética (ND) es una complicación frecuente de la diabetes y es una de las principales causas de discapacidad asociada a la diabetes tipo 2 ya que produce alteraciones en las fibras nerviosas. A la fecha se desconoce su etiología, aunque se han propuesto diversas teorías para explicarla. Los objetivos de esta revisión son describir la fisiopatología, etiología de la ND y valorar las herramientas para su diagnóstico. Se efectuó una búsqueda en español e inglés de artículos originales, revisiones sistemáticas y meta-análisis en las bases de datos PubMed, Google Scholar, Scielo y Science Direct con las siguientes palabras clave: Neuropatía diabética, marcadores electrofisiológicos, exploración física y pie diabético. Se eligieron 64 publicaciones entre 1981 y 2019. Se encontró una mayor posibilidad de tamizaje mediante el uso de pruebas electrofisiológicas en combinación con pruebas de evaluación mixta, ya que permiten un abordaje objetivo, mínimamente invasivo y reproducible.

    PALABRAS CLAVE: Neuropatía diabética; Diabetes Mellius; biomarcador electrofisiologíco; diagnóstico; MNSI.

     

    ABSTRACT

    Diabetic neuropathy (DN) is a frequent diabetic complication and is one of the main cau-ses of disability associated with type 2 diabetes (D2) as it produces dysfunction in nerve fibers. To date, the etiology is unknown although there are several proposed theories to explain it. The aims of this review are to describe the pathophysiology and etiology of DN and to discuss current standardized techniques for diagnosis. A search was performed in PubMed, Google Scholar, Scielo and Science Direct databases. Key words included were diabetic neuropathy, electrophysiological markers, physical examination and dia-betic foot. 64 publications between 1981-2019 were selected. There are several available tools for their assessment, however, electrophysiology test and screening instruments have shown sensitivity and reliability in clinical settings, allowing an objective, minima-lly invasive and reproducible evaluation. Timely and systematic evaluation of the DN is essential for the follow-up of the diabetic patient from diagnosis, and thus avoiding the underlying complications of this chronic and degenerative pathology.

    KEY WORDS: Heart rate; Training intensity; Football player.

     

     

     

    INTRODUCCIÓN

    La neuropatía diabética (ND) es una complicación frecuente de la diabetes y causa de dolor neuropático y pie diabético, lo que en muchos casos lleva a la amputación de las extremidades inferiores. En México se ha reportado que la prevalencia es mayor al 90%.1 Desafortunadamente, aún no se cuenta con una metodología para la evaluación de la ND, pues en la normativa oficial en materia de salud NOM-015 propone su abordaje solamente mediante el interrogatorio de signos y síntomas2 y la guía de práctica clínica recomienda el uso de la prueba del monofilamento, percepción de vibración y la anamnesis para su seguimiento.3

    La ND se define como una alteración microvascular caracterizada por la afectación de las fibras nerviosas sensitivas, motoras y autonómicas, predominando los dos primeros tipos de fibras. Las manifestaciones más comunes abarcan hipoestesia, hipoalgesia, termohi-poestesia, parestesias, dolor y alodinia mecánica.4 A la fecha, la etiología de la ND no es clara; sin embargo, se ha descrito la sobre activación de la vía de los polioles, hiperactividad del asta dorsal de la médula espinal y cambios plásticos en las neuronas sensoriales.5 Entre las estrategias para la valoración de la ND se encuentran a) pruebas mixtas que incluyen cuestionarios de evaluación basados en la exploración física y anamnesis de signos y síntomas y que en ocasiones se auxilian de pruebas de sensibilidad térmica;

    1. b) pruebas electrofisiológicas, que incluyen la velocidad de conducción nerviosa y el reflejo de Hoffman (Reflejo H)6 y c) biopsia por punción de la piel.

    MATERIAL Y MÉTODOS

    Se efectuó una búsqueda en español e inglés de artículos originales, revisiones sistemáticas y meta-análisis en las bases de datos PubMed, Google Scholar, Scielo y Science Direct con las siguientes palabras clave: Neuropatía diabética, marcadores electrofisiológicos, exploración física y pie diabético. Se eligieron 64 publicaciones entre los años 1981-2019, los cuales se seleccionaron con base en la descripción de los aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, etiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la ND. También se incluyó una revisión de la Norma Oficial Mexicana 015 para el manejo del paciente diabético y de las guías de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento del dolor por neuropatía diabética y de diabetes tipo 2. Se incluyó también la revisión de páginas oficiales como la Federación Mexicana de Diabetes y The American Diabetes Association.

    RESULTADOS

    Neuropatía diabética

    La ND es una complicación frecuente tanto en diabetes tipo 1 y 2, con una prevalencia entre el 8 y el 51% en el mundo,7-8 dependiendo de los criterios de definición de la ND y la metodología empleada.

    Se diagnostica en un 10% de los casos de manera simultánea con la diabetes tipo 2 (D2), y el 90% restante durante la evolución de la patología base.9 Su período de latencia es directamente proporcional al tiempo de exposición a altas concentraciones de glicemia en sangre, edad, consumo de alcohol y tabaquismo.10 En México se ha reportado que la ND presenta una pre-valencia mayor al 50% entre los pacientes con D2 en estudios regionales7, 11-12 sin que a la fecha se cuente con estudios a nivel nacional.

    Fisiopatología de la neuropatía diabética

    Hiperactividad de la ruta de los polioles y su relación con el estrés oxidativo

    Se ha descrito que el estado crónico de hiperglucemia genera hiperactividad en la ruta de los polioles, lo cual produce aumento en la expresión de la aldosa reductasa, la cual cataliza la formación de sorbitol a partir de la glucosa13 (Figura 1). Posteriormente el poliol se oxida por la enzima sorbitol deshidrogenasa, lo que resulta en la formación de fructosa, causando un incremento en la concentración tanto del monosacárido como de sorbitol. Dado que ambos son impermeables, ocasionan estrés osmótico intracelular. No obstante, las concentraciones de sorbitol no explican las alteraciones a nivel de la fibra nerviosa, por lo que se considera que este no es el causante primordial.14-15 Se ha sugerido que la hiperactividad de esta ruta se debe principal-mente al aumento en la utilización de cofactores como NADPH y NAD+, lo que conduce a una disminución en la reducción y regeneración del glutatión. Por otra par-te, se produce un aumento de los productos finales de la glicación avanzada (AGE), producción y activación de diacilglicerol e isoformas de la proteína quinasa C (PKC). Por lo tanto, el agotamiento de glutatión podría ser la principal causa del estrés oxidativo.16 Adicional-mente se estimulan procesos proinflamatorios y fibro-sis.16

    Otra de las causas asociadas al daño de las fibras nerviosas se relaciona con la auto oxidación de la glucosa y sus metabolitos, el aumento de la expresión del receptor para los AGE´s y sus ligandos activado-res, la función mitocondrial alterada, la activación de las isoformas de la PKC y la hiperactividad de la vía de la hexosamina.17-18 Además, se ha reportado que las especies reactivas de nitrógeno, especialmente el peroxinitrito, también podrían desempeñar un papel en el curso de la diabetes y sus complicaciones, aunque su efecto no ha sido demostrado del todo.19-20

    Las respuestas metabólicas mencionadas se intensifican en diabéticos descompensados, acumulándose AGE en proteínas de larga vida, como en el cristalino del ojo, en el colágeno de las membranas basales, y en el componente proteico de la mielina en el sistema nervioso periférico.16

    Insuficiencia microvascular

    La ND genera disminución en la perfusión periférica del tejido nervioso y de la piel21-24 causando isquemia de la fibra y secundariamente hipoxia principalmente en las neuronas sensoriales. La isquemia es causada por el aumento en el grosor de la pared vascular, hialinización de la lámina basal que nutre los nervios periféricos25-26 y disminución luminal,25 lo cual ocasiona la salida de proteínas plasmáticas de la membrana capilar hacia el endoneuro. Lo anterior genera un ambiente proinflama-torio acompañado del aumento de la presión intersticial y capilar, deposición de fibrina y el desarrollo de trombos.27

    Por otra parte, la hipoxia genera alteraciones en la membrana plasmática y degeneración de las fibras nerviosas,28 lo que consecuentemente activa un mecanismo de regeneración. Sin embargo, esto conlleva alteraciones en la expresión de canales iónicos, principalmente en los de sodio y calcio, propiciando un estado hiperexcitable en las células,29-30 lo que podría explicar parcialmente la modalidad dolorosa de la ND.29 Adicionalmente, el aumento de metilglioxal (MGO)31-32 -metabolito de la glucólisis altamente reactivo-pue-de activar a la subfamilia A del canal catiónico de receptores transitorios y los canales de sodio. Además, se sugiere que contribuye a disminuir la velocidad de conducción nerviosa, aumentar la producción de los péptidos relacionados con el gen de la calcitonina de las neuronas sensoriales y el aumentar la sensibilidad térmica y mecánica.31 Adicionalmente, en los canales de calcio aumenta la entrada de este ion en las neuronas sensoriales33 y con ello la liberación de la sustancia P y de glutamato.34

    Disfunción de los de mecanismos inhibitorios espinales

    En modelos murinos se ha observado activación microglial a nivel de la médula espinal,35-36 efecto que se asocia a cambios sensoriales y aumento en la expresión en los canales de sodio como el Nav1.831. Adicionalmente, se ha reportado reducción en los astrocitos inmunorreactivos de la médula espinal, lo cual afecta el soporte funcional y la depuración de los neurotransmisores en la hendidura sináptica.37-38 Actualmente se han estudiado nuevos mecanismos experimentales, como la sensibilización central, que consiste en la hiperactividad del asta dorsal y cambios plásticos a nivel de las neuronas sensoriales.4 En este contexto, se ha descrito la sobreexpresión e hiperactividad del receptor de glutamato Nmetil-D-aspartato (NMDA),39 lo que genera un aumento en la frecuencia de las corrientes postsinápticas en la lámina II.40 Este fenómeno podría explicar la aparición del dolor en la fisiopatología de la ND.41 Paradójicamente, se ha reportado niveles bajos de glutamato en la médula espinal en un modelo de diabetes en ratas.42 Esta discrepancia podría deberse a la disfunción de los receptores producida por otras proteínas que regulan la función inhibitoria durante el dolor. Por ejemplo, el cotransportador 2 de cloruro de potasio (KCC2) se localiza en las membranas neuronales postsinápticas en el asta dorsal de la médula espinal y su función es contribuir al mantenimiento del potencial de membrana en reposo. En la diabetes experimental, se ha descrito una reducción en los niveles del KCC2 causado por la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el cual contribuye de manera negativa con la regulación de KCC240.43-46 La disfunción del cotransportador KCC2 podría alterar la función inhibitoria del receptor gabaérgico, produciendo aumento en la excitabilidad neuronal.

    Manifestaciones clínicas de la Neuropatía Diabética

    La ND refiere dos manifestaciones frecuentes (ambas a nivel de las extremidades inferiores) que son la pérdida de sensibilidad y la neuropatía dolorosa. La primera causa alteraciones en los mecanismos de protección, lo que conduce a la aparición de ulceras en los pies y que afectan al 15% de los diabéticos en algún momento de su vida, mientras que la segunda se relaciona con la amputación de miembro inferior.16 De igual manera se presentan alteraciones de tipo sensorial y motor, siendo las sensoriales: adormecimiento y disestesia, pero también manifestaciones dolorosas o “positivas”.47-48 En la tabla 1 se resumen los síntomas sensoriales negativos y positivos de la ND. La ND suele tener un inicio gradual o insidioso, no obstante, se caracteriza por síntomas sensoriales   que inician en los dedos de los pies y luego progresan de manera proxi-mal, sensación de hormigueo incomodo (disestesia) y lancinante, dolor/ ardor, agudeza, tiro y o sensación de choque eléctrico; incluso es común referir dolor evoca-do por estímulos no nocivos (alodinia e hiperestesia).5,49

    Clasificación de la Neuropatía Diabética

    La Asociación Americana de Diabetes (The American Diabetes Association) clasifica a la ND en:47

    1. a) Neuropatía subclínica, la cual se caracteriza de alteraciones de la velocidad nerviosa, pruebas sensoriales cuantitativas anormales para vibración, sensibilidad táctil, de frío y calor, sin datos relevantes para el paciente; b) Neuropatía clínica difusa con síndromes sensoriomotores y autonómicos simétricos distales. Como subclasificación del tipo difuso se encuentran asociaciones con aquellas que no son exclusivas de la DM como I) la amiotrofia diabética, II) la polineuropatía simétrica difusa, la cual es la variedad más frecuente y III) la neuropatía de fibras pequeñas la cual ocasional-mente se relaciona con la administración de insulina; c) Síndromes focales, que involucran la mononeuritis y que es común en ancianos.

    El síndrome más común de todos es la polineuropatía simétrica distal sensoriomotora crónica (DSPN)5, de distribución “en guante y calcetín”.47 Este síndrome afecta a más del 90% de los pacientes con DM2. Se estima que el 15-20% de los pacientes pueden tener DSPN de tipo doloroso.5

    Métodos diagnósticos de la ND

    Mediciones compuestas (mixtas)

    La prueba con mayor relevancia en la práctica clínica es el Instrumento Michigan para el monitoreo de la ND (The Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI)). Este instrumento fue diseñado para ser utiliza-do de manera ambulatoria por la atención primaria y es considerada como estándar para la exploración de la ND.50-51 Se ha reportado que esta prueba tiene una especificidad de 95-100% y sensibilidad de 57-93%.52 Consta de dos partes (Figura 2A), la primera consiste en un autocuestionario de 10 preguntas con respuesta de tipo “si/no” evaluando la percepción del paciente de sus miembros inferiores durante el transcurso del día, con un puntaje máximo de 10. Posteriormente se realiza la exploración física que inicia con la inspección para localizar lesiones cutáneas, que incluyen escaras, úlceras, descamación, resequedad, ámpulas/ ampo-llas, vesículas, fisuras, etc. A continuación, se realiza la prueba de reflejo del tendón de Aquiles, donde se evalúa de manera visual la ausencia o presencia del reflejo, siendo la clasificación de las respuestas “nor-mal” “ausente” o “anormal”. Posteriormente se realiza la prueba de percepción de vibración en el hallux con diapasón de 125 Hz, el cual se coloca en la falange distal del hallux, para lo cual se evalúan las características del estímulo: intensidad, acompañamiento de algún otro síntoma como dolor, ardor u hormigueo. Finalmente se realiza la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein de 10 gr que consiste en, colocar el filamento en 8 puntos distintos del pie por no más de 1 a 2 segundos, evaluando la percepción y localización del estímulo, intensidad, y signos que le acompañen.53 Otro ejemplo de este tipo de pruebas es el Puntaje de Disfunción Neuropática (The Neuropathy Disability Score, (NDS), el cual examina los nervios craneales, la debilidad muscular, los reflejos y la sensación.54-55 La escala consta de 35 elementos para comparar entre el lado izquierdo y derecho del cuerpo. La puntuación va de 0 a 4 por cada ítem y se obtiene un total máximo de 280 puntos en caso de ser positivos todos los ítems.50, 56 Esta prueba es poco utilizada debido a que requiere de una mayor capacitación del personal que la lleva a cabo. La prueba de deterioro de la ND en miembros inferio-res (The Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs, NIS-LLs) es una versión modificada del NDS. Esta muestra el grado de deterioro de la ND en los miembros inferiores, mide la función nerviosa, el dolor y el riesgo de úlcera del pie y brinda la mejor oportu-nidad para evaluar la eficacia terapéutica.50. Los ítems de las extremidades inferiores de la NDS se utilizan complementados con 2 ítems de fuerza muscular (ex-tensión-flexión). Tiene en total 14 elementos: 8 que evalúan la potencia muscular (0-4 pts.), 2 para reflejos (0-2 pts.) y 4 elementos para la evaluación sensorial (0-2 pts.), siendo el puntaje máximo de 88 pts.47, 50

    Exámenes sensoriales cuantitativos

    Son no invasivos, generalmente de corta duración y pueden ser realizados por personal del área de la salud después de un período corto de entrenamiento. Una de estas pruebas es la evaluación sensorial asistida por computadora (ESAC) IV, la cual se basa en la aplicación de estímulos dolorosos, de temperatura, de presión, etcétera y califica la respuesta del paciente. En esta prueba también se producen estímulos vibratorios para evaluar la función de las fibras largas, así como estí-mulos dolorosos y térmicos para evaluar las pequeñas fibras o los axones desmielinizados. Sin embargo, no son específicas para la ND.47  Otra prueba se aplica mediante el examinador de temperatura Physitemp NTE-2° el cual consta de una prueba térmica manual que es útil en el mapeo de la disfunción sensorial.47

    Marcadores electrofisiológicos

    La prueba del análisis de la velocidad de conducción nerviosa analiza la amplitud de respuesta y las latencias de asa larga de los componentes en nervios senso-riales y motores. La velocidad de conducción en los nervios refleja principalmente alteraciones en la mieli-na, mientras que la amplitud del potencial de acción indica los cambios axonales y el estado de las fibras nerviosas.9 Sin embargo, se han encontrado datos que muestran que la velocidad de conducción nerviosa es más variable que la amplitud del potencial de acción y se ve más afectada por factores externos como la temperatura.57 Además, durante etapas tempranas de la ND existe muy poca desmielinización, por lo cual, los cambios en la velocidad de conducción son graduales (0.5-0.7 m/s por año) y, por tanto, los déficits inducidos por la ND pueden ser difíciles de distinguir.47 Dado que la ND tiene mayor preponderancia en las porciones más distales de los nervios sensoriales, las pruebas de conducción nerviosa se utilizan con mayor frecuencia en los nervios sural y peroneo superficial debido, ade-más, a su mayor sensibilidad y especificidad en com-paración con otros nervios.58

    El reflejo H es altamente sensible a los cambios en la excitabilidad espinal. Esta prueba permite evaluar la excitabilidad de los circuitos interneuronales en reposo y durante el movimiento.59 La latencia del reflejo H se uti-liza para medir las velocidades de conducción nerviosa sensorial55, 56 y su amplitud permite evaluar la relación entre la amplitud del reflejo H máximo (H-máx) y la onda M máxima (M-máx) proporcionando información sobre la excitabilidad de las neuronas motoras53, 60 (Figura 2B). Recientemente se ha propuesto una nueva estrategia para evaluar la disfunción en el procesamiento de la información nociceptiva a nivel de la médula espinal, la cual consiste en la aplicación de pulsos pareados a frecuencias >1 Hz entre pulsos. El análisis del cociente de la amplitud del segundo pulso sobre el primero (H2/H1) se ha descrito con modelos murinos de neuropatía dolorosa44 y en pacientes con diabetes tipo 145 y en la lesión de médula espinal.61

    Biopsia por punción en piel

     La biopsia por punción de piel (BPP) con tinciones in-munohistoquímicas de axones de nervios periféricos es una técnica para estudiar fibras nerviosas de pe-queño calibre puesto que son “invisibles” a las prue-bas de conducción nerviosa usuales; ya que es posible presentar una neuropatía grave de fibra pequeña con resultados de pruebas de conducción normales.62 Esta técnica consiste en una escisión de 3 mm general-mente del muslo proximal, el muslo y la pierna distales, como se ilustra en la Fig. 2C. La realización de esta prueba requiere de capacitación previa para limitar el riesgo de infección y no requiere de suturas.62 El diag-nóstico puede arrojar como resultado una neuropatía sensorial de fibra pequeña en función de pérdida de fibras epidérmicas dependientes de la longitud. Con frecuencia se reportan cambios morfológicos como inflamación, orientación horizontal y patrón de rami-ficación altamente arborizada.62 Sin embargo, sigue siendo cuestionable su uso en pacientes con valores normales de conducción nerviosa, principalmente en estadios tempranos de DM ya que coloca al pacien-te en mayor riesgo de infección.  La BPP suele apo-yarse de pruebas sensoriales cuantitativas (QST) y la prueba cuantitativa del reflejo del axón (QSART).62 Si bien la BPP se considera una prueba altamente sensi-ble en neuropatía dolorosa, sus resultados podrían ser diferentes en otras formas de neuropatía ya que exis-te una pobre correlación con los signos clínicos y los síntomas de disfunción de fibra pequeña percibida,65 aunque brinda la oportunidad de comprender mejor la función autónoma y la inervación muscular a través de los apéndices dérmicos.3

    Actualmente en México no existe un protocolo para la valoración de la ND, puesto que en la NOM-015 refiere el manejo sintomático de acuerdo con la gama de signos y síntomas que refiera el paciente durante la anamnesis y exploración física, lo cual la hace depen-diente del criterio de cada paciente y del médico tratan-te. Por otro lado, la nueva actualización de la guía de práctica clínica: Tratamiento de la D2 en el primer nivel de atención63 y la guía de práctica clínica: Diagnóstico y tratamiento médico del dolor por neuropatía periféri-ca diabética en adultos en el primer nivel de atención,3 incluyen su seguimiento a través del interrogatorio, la prueba de percepción vibratoria y el uso del monofi-lamento y cuyo tratamiento se basa en los hallazgos encontrados. Las pruebas mixtas como el MNSI, pro-porcionan una evaluación clínica estandarizada que se realiza de manera sencilla; sin embargo, la valoración cuantitativa de la ND debe acompañarse de pruebas electrofisiológicas, las cuales son consideradas el es-tándar de oro. En general, las pruebas electrofisiológi-cas presentan alta confiabilidad y una fuerte correlación con las manifestaciones clínicas en pacientes con dia-betes.6-64 Una desventaja de las pruebas electrofisioló-gicas es el tiempo empleado para realizarlas y que se requiere de equipo especial y personal capacitado. Sin embargo, dadas las cifras de prevalencia de la D2 en México y sus complicaciones asociadas como la ND, resulta indispensable contar con protocolos para el diagnóstico oportuno y seguimiento de esta patología.

    CONCLUSIONES

    La ND es una complicación frecuente de la D2 que lleva progresivamente a la incapacidad del paciente, ya que se compromete la función motora y sensitiva de los miembros inferiores. Las alteraciones nerviosas produ-cidas por la D2 son el resultado de años de disfunción metabólica, lo que genera daño prácticamente irrever-sible sobre el sistema nervioso. A la fecha no existe un tratamiento efectivo para el manejo de la ND y desafor-tunadamente la práctica de pruebas que permitan la valoración y seguimiento de los signos y síntomas no se llevan a cabo con regularidad. Por ello, es altamente deseable la estandarización de técnicas que permitan una valoración objetiva y que contribuyan con la estrati-ficación del grado de afectación de las fibras nerviosas. Lo anterior permitiría la aplicación de intervenciones que limiten la evolución de esta patología sin que la valoración difiera significativamente entre un explorador y otro. El uso combinado de pruebas mixtas como el MNSI y de las pruebas electrofisiológicas podría imple-mentarse para este propósito, dada la sensibilidad y especificidad para la evaluación de la ND.

     

    Financiamiento:

    No se recibió patrocinio para llevar a cabo este trabajo. Conflicto de interés:

    Los autores declaran que no existe conflicto de interés.

     

    REFERENCIAS

     

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